中國(guó)首個(gè)新冠滅活疫苗：受試者最多打3針，量產(chǎn)后年產(chǎn)能1億劑以上

4月14日，國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制新聞發(fā)布會(huì)上，科技部社會(huì)發(fā)展科技司司長(zhǎng)吳遠(yuǎn)彬介紹，目前已有三個(gè)疫苗獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

其中，由國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物武漢生物制品研究所研發(fā)的新冠病毒滅活疫苗，4月12日獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。同日，該疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)在河南順利啟動(dòng)。臨床試驗(yàn)第一針已在武陟縣疾病預(yù)防控制中心疫苗臨床研究現(xiàn)場(chǎng)完成注射。

此外還有兩個(gè)獲批開展臨床試驗(yàn)的疫苗是，陳薇院士團(tuán)隊(duì)研發(fā)的重組新冠病毒已于3月底完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者的接種工作，4月9日開始招募Ⅱ期臨床試驗(yàn)志愿者。北京科興中維生物技術(shù)有限公司研制的滅活疫苗4月13日開展臨床試驗(yàn)。

作為全球首個(gè)新冠病毒滅活疫苗，國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物在河南焦作武陟縣開展的臨床試驗(yàn)備受關(guān)注。紅星新聞?dòng)浾咴谥袊?guó)臨床注冊(cè)中心查詢到，該疫苗試驗(yàn)I期/II期合并注冊(cè)，通過隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的方式展開，試驗(yàn)對(duì)象要求為6歲及以上的健康人群，要求受試者，從2019年12月至今未去過湖北、境外及出現(xiàn)過疫情的村/社區(qū)，未接觸新型冠狀病毒感染者或疑似病例，處于非隔離期內(nèi)的人員，且同村/社區(qū)內(nèi)未出現(xiàn)新型冠狀病毒感染者或疑似病例。試驗(yàn)的注冊(cè)日期是從2020年4月11日到2021年11月10日。

受試者將分為Ⅰ/Ⅱ期，各期再分為低劑量組、中劑量組和高劑量組，各組均設(shè)置安慰劑對(duì)照組。Ⅰ期試驗(yàn)組每組24人，對(duì)照組8人；Ⅱ期試驗(yàn)組每組60人，對(duì)照組20人。試驗(yàn)的主要測(cè)量指標(biāo)是每劑接種后的不良反應(yīng)的發(fā)生率，次要指標(biāo)包括抗新型冠狀病毒血清抗體4倍增長(zhǎng)率和抗體水平以及細(xì)胞免疫。

而中國(guó)生物相關(guān)負(fù)責(zé)人告訴紅星新聞，根據(jù)國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定，已為應(yīng)急使用做好充分準(zhǔn)備。中國(guó)生物具備大規(guī)模滅活疫苗生產(chǎn)能力，申報(bào)新冠疫苗臨床試驗(yàn)批次產(chǎn)量超過5萬劑，量產(chǎn)后年產(chǎn)能1億劑以上。

這次疫苗試驗(yàn)為什么在河南而不在武漢開展？疫苗試驗(yàn)受試者的年齡范圍如何確定？受試志愿者招募情況怎么樣？Ⅰ期臨床試驗(yàn)與Ⅱ期臨床試同時(shí)開展嗎，將在什么時(shí)候結(jié)束？Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者需要注射幾次？疫苗研發(fā)背后有哪些不為人知的故事？ 4月14日，紅星新聞?dòng)浾擢?dú)家專訪了中國(guó)生物副總裁、科研負(fù)責(zé)人張?jiān)茲?

對(duì)話實(shí)錄：

關(guān)于疫苗臨床試驗(yàn)時(shí)間：

Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)分步展開，預(yù)計(jì)今年年底初步做完

紅星新聞：我們看到疫苗試驗(yàn)注冊(cè)截止時(shí)間是到2021年11月10日，從現(xiàn)在起也就是有19個(gè)月的時(shí)間，而且是Ⅰ/Ⅱ期合并臨床試驗(yàn)。那么Ⅰ期試驗(yàn)和Ⅱ期試驗(yàn)是同時(shí)開展的嗎？

張?jiān)茲耗壳?，?Ⅱ期臨床計(jì)劃采用序貫入組的方式開展。 我們?cè)冖衿谠囼?yàn)各個(gè)年齡段劑量爬坡觀察到安全性以后，其中有一個(gè)年齡段進(jìn)一步開展Ⅱ期的劑量和程序的探索。在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程的設(shè)計(jì)上還是應(yīng)用了一些設(shè)計(jì)技巧。試驗(yàn)的分段很清晰。在安全性沒有問題，以后再進(jìn)行免疫程序和免疫劑量探討。這是一個(gè)規(guī)范性標(biāo)準(zhǔn)的創(chuàng)新藥品臨床設(shè)計(jì)方案。

紅星新聞：現(xiàn)在預(yù)期Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)什么時(shí)候做完？

張?jiān)茲簯?yīng)該是在今年年底能夠初步完成Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。

紅星新聞：Ⅰ/Ⅱ期合并進(jìn)行試驗(yàn)注冊(cè)是一個(gè)緊急狀態(tài)下的特殊方案嗎？

張?jiān)茲翰皇恰＂?Ⅱ/ Ⅲ期可以一起做注冊(cè)。只是要在不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)來開展臨床研究工作。我們的實(shí)際情況是先啟動(dòng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，Ⅰ期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)就是在一個(gè)年齡段觀察疫苗的安全性沒有問題。然后再在這個(gè)年齡段進(jìn)行程序、劑量的Ⅱ期探索，那么其他年齡段還持續(xù)在做Ⅰ期計(jì)量爬坡和安全性的觀察試驗(yàn)。

關(guān)于臨床試驗(yàn)具體內(nèi)容：

Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者最多注射三針，Ⅱ期試驗(yàn)不會(huì)將受試者放在可能感染的環(huán)境

紅星新聞：現(xiàn)在受試者的招募情況怎么樣？

張?jiān)茲何覀兦疤欤?月12日）第一階段的入組已經(jīng)完成。

紅星新聞：Ⅰ期試驗(yàn)受試者需要打幾針？

張?jiān)茲孩衿谂R床試驗(yàn)受試者最多打三針。因?yàn)槲覀円^察的是安全性，就Ⅰ期的安全性試驗(yàn)是要覆蓋未來可能給藥的最多針次。

紅星新聞：Ⅰ期臨床試驗(yàn)如果是對(duì)疫苗安全性的觀察，那Ⅱ期臨床試驗(yàn)的作用是什么？要對(duì)受試者進(jìn)行怎樣的觀察？

張?jiān)茲孩蚱谂R床其實(shí)就是按規(guī)定要求和創(chuàng)新要求觀察疫苗未來的免疫程序。就是打兩針還是打三針，間隔多長(zhǎng)時(shí)間打，還有免疫劑量是多少的問題。免疫劑量就是疫苗中的病毒含量。我們有高中低三個(gè)劑量，需要確定未來人群接種使用哪個(gè)劑量。

紅星新聞：Ⅱ期疫苗試驗(yàn)是否需要把注射過疫苗的受試者放在易于感染的環(huán)境中來看保護(hù)效果？

張?jiān)茲翰皇恰Ｎ覀儸F(xiàn)在都是招募身體健康的受試者進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)。Ⅱ期試驗(yàn)是不會(huì)將受試者放在可能感染的環(huán)境中，而是在一個(gè)完全正常的環(huán)境中。對(duì)疫苗的免疫程序和免疫力量的探索，根本不涉及環(huán)境被新冠病毒污染的這樣一個(gè)概念。完全不會(huì)涉及這些，這是一個(gè)要點(diǎn)。

關(guān)于臨床試驗(yàn)受試者要求：

臨床試驗(yàn)受試者覆蓋全年齡段與新冠肺炎發(fā)病人群完全吻合

紅星新聞：此前，陳薇院士團(tuán)隊(duì)研制的重組新型冠狀病毒疫苗進(jìn)行臨床試驗(yàn)，選擇的試驗(yàn)對(duì)象是18周歲及以上的健康成人。而我注意到，中國(guó)生物研制的疫苗的臨床試驗(yàn)將受試者年齡設(shè)置在6歲及以上。疫苗臨床試驗(yàn)受試者年齡的設(shè)置是出于什么考慮？

張?jiān)茲焊骷乙呙缟a(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療研發(fā)結(jié)構(gòu)的臨床試驗(yàn)根據(jù)疾控中心的審批，在年齡上的設(shè)置都有自己的考慮和安排。我們考慮是，新冠病毒引起的新冠肺炎是一個(gè)覆蓋全年齡段的疾病。未來的也要普及到全年齡段，保持疫苗的可及性。所以我們從6歲開始到60歲以上都有，做一個(gè)全年齡段的觀察。這樣就和新冠肺炎的發(fā)病人群完全吻合。

如何觀察受試者？

臨床試驗(yàn)受試者居家觀察，但嚴(yán)密隨訪

紅星新聞：我們的受試者現(xiàn)在需不需要像陳薇院士團(tuán)隊(duì)在武漢做的臨床試驗(yàn)一樣，讓他們住在一起，做集中的觀察？

張?jiān)茲何覀儧]有做這樣的設(shè)計(jì)。因?yàn)楦鱾€(gè)疫苗的性質(zhì)和特點(diǎn)不一樣。我們的疫苗的在臨床前安全性的評(píng)價(jià)上用了很多指標(biāo)來測(cè)定，在臨床前做了7種動(dòng)物的免疫保護(hù)研究和安全性觀察。所以我們沒有讓受試者在一個(gè)賓館或者集中點(diǎn)來觀察，而是讓受試者回到家，做居家觀察。當(dāng)然我們會(huì)派人到受試者聚集的地方，每天主動(dòng)加強(qiáng)隨訪。

疫苗試驗(yàn)為何在河南焦作開展？

此前河南疾控中心已做了50多種疫苗臨床試驗(yàn)，經(jīng)驗(yàn)豐富

紅星新聞：這次疫苗臨床試驗(yàn)安排在了河南焦作武陟縣，為什么選擇在這里開展試驗(yàn)？疫苗臨床試驗(yàn)地點(diǎn)的選擇要考慮哪些因素？

張?jiān)茲哼@樣是因?yàn)槲覀兏幽鲜〖部刂行挠卸嗄甑暮献麝P(guān)系，他們是我們的戰(zhàn)略合作伙伴之一。另外，河南省疾控中心是近幾年來國(guó)內(nèi)承擔(dān)醫(yī)療臨床試驗(yàn)最多的省級(jí)疾控部門，做了50多種疫苗臨床試驗(yàn)。他們的經(jīng)驗(yàn)非常豐富，做過各類疫苗的臨床試驗(yàn)研究。第三就是河南省交通便利。還有這次選擇的這個(gè)醫(yī)療點(diǎn)具有GCP資質(zhì)（國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)證資質(zhì)）。按照規(guī)定，一年內(nèi)做過疫苗臨床試驗(yàn)并且有GCP資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，不用再向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)GCP資質(zhì)。綜合這些因素，我們選擇了在河南焦作武陟開展這一項(xiàng)研究。

關(guān)于疫苗臨床試驗(yàn)背后故事

疫苗研發(fā)經(jīng)歷98個(gè)晝夜 科研團(tuán)隊(duì)按照“戰(zhàn)時(shí)狀態(tài)”管理

紅星新聞：這款滅活疫苗的研制經(jīng)歷了哪些過程？在臨床試驗(yàn)前經(jīng)過了哪些測(cè)試？

張文濤：在4月12日拿到疫苗臨床試驗(yàn)批件之前，我們進(jìn)行了98天的晝夜奮戰(zhàn)。經(jīng)過了幾個(gè)階段的工作。

第一階段就是疫苗毒株的選育和三級(jí)種子庫的建立。在這個(gè)階段我們比較了很多不同來源的毒株，對(duì)它們的免疫原性做了研究，也做了深度基因測(cè)序，對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)都進(jìn)行了鑒定。

第二階段，我們由病毒三級(jí)庫得到病毒以后，在Vero細(xì)胞上做適應(yīng)性培養(yǎng)。從適應(yīng)性培養(yǎng)一直到建立整個(gè)培養(yǎng)工藝、接種參數(shù)、純化工藝、配置工藝，做了系統(tǒng)性研究。

第三階段，在整個(gè)研制過程中，因?yàn)檫@一個(gè)是創(chuàng)新性的疫苗，全球都沒有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和參考依據(jù)。所以我們制定了我們疫苗的很多指控的標(biāo)準(zhǔn)，比如抗體檢測(cè)方法、抗原檢測(cè)方法、殘留DNA檢測(cè)、殘留細(xì)胞蛋白檢測(cè)方法等等一系列檢測(cè)方法。還有建立了針對(duì)藥典上沒有的一些特異的冠狀病毒疫苗研發(fā)的解決方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第四步，在完成這些制劑配方和標(biāo)準(zhǔn)建立之后，我們開展了動(dòng)物的安全性評(píng)價(jià)和攻毒保護(hù)試驗(yàn)。安全性評(píng)價(jià)我們?cè)诜侨遂`長(zhǎng)類、鼠類分別做了過敏、急毒、長(zhǎng)毒的觀測(cè)，同時(shí)也在非人靈長(zhǎng)類和鼠類體內(nèi)做了主動(dòng)攻毒保護(hù)和被動(dòng)攻毒保護(hù)等一系列試驗(yàn)。這些試驗(yàn)第一證明疫苗是安全的，第二證明疫苗是有效的。有效性就是通過動(dòng)物的攻毒保護(hù)試驗(yàn)，證明疫苗能夠使動(dòng)物體內(nèi)的病毒載量下降，不發(fā)病。

第五個(gè)階段，我們申報(bào)了臨床研究。獲得批件以后，未來大概兩三年的時(shí)間都要開展疫苗的臨床研究，這是作為第五階段的工作未來要做。

紅星新聞：在臨床前研究一共用了98天的時(shí)間。能夠在較短的時(shí)間內(nèi)研制出疫苗，是否與我們過去一些技術(shù)上的積淀有關(guān)？

張?jiān)茲旱谝?，我們是中?guó)最大的疫苗生產(chǎn)企業(yè)，我們生產(chǎn)了中國(guó)80%的兒童一生下來要打的免疫規(guī)劃(EPI)疫苗,還有生產(chǎn)了很多二類疫苗品種，我們有一百年的疫苗研制的歷史，積累了疫苗研發(fā)生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)。

這次我們審批的是滅活疫苗技術(shù)路線。我們?cè)诮鼛啄暧腥蚴装l(fā)的EV71疫苗上市，也有小兒麻痹的Ipv疫苗上市。過去我們還有滅活的森腦疫苗、滅活的出血熱疫苗、滅活的狂犬疫苗、滅活的乙腦疫苗。這是在一個(gè)平臺(tái)輻射的技術(shù)，積累了豐富的滅活疫苗研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)。

第二我們?cè)谶@個(gè)平臺(tái)之上，我們的很多原輔料，包括細(xì)胞株，都是用以上市品種的一些原輔料。這樣會(huì)大幅度會(huì)縮短整個(gè)研究工期。

第三個(gè)方面，我們?cè)谝患?jí)種子庫建立同時(shí)把還把很多“串聯(lián)”的工作，全部變成了“并聯(lián)”的工作。這樣來做整個(gè)工作就大幅度提速。另外在新冠疫情期間，我們也以“戰(zhàn)時(shí)狀態(tài)”來管理科研團(tuán)隊(duì)，要求整個(gè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)晝夜奮戰(zhàn)。

第四個(gè)方面，就是國(guó)家藥監(jiān)局啟動(dòng)了一系列特殊審批機(jī)制。比如說，我們研發(fā)要同步滾動(dòng)提交資料，就建立了實(shí)時(shí)提交，嚴(yán)格同步審批的機(jī)制。資料在研發(fā)當(dāng)中，不斷審批。同時(shí)還召開了很多專場(chǎng)技術(shù)會(huì)議，比如臨床的、藥學(xué)的、毒理的專場(chǎng)溝通會(huì)。把疫苗獲得批件時(shí)很多藥監(jiān)部門關(guān)注的問題，解決在了整個(gè)研發(fā)的過程之中。這樣的話時(shí)間就大幅度縮短。

關(guān)于基因工程疫苗研制進(jìn)度

基因工程疫苗研制按預(yù)計(jì)進(jìn)度開展，已進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)

紅星新聞：我了解到中國(guó)生物還有一條基因工程疫苗的技術(shù)路線，現(xiàn)在進(jìn)展如何？

（據(jù)“國(guó)資小新”公眾號(hào)消息，1月19日中國(guó)生物成立了由科技部“863”計(jì)劃疫苗項(xiàng)目首席科學(xué)家楊曉明掛帥的科研攻關(guān)領(lǐng)導(dǎo)小組，安排了10億元研發(fā)資金，布局三個(gè)研究所，集中力量，在兩條技術(shù)路線上開發(fā)新冠病毒疫苗。一條技術(shù)路線是滅活疫苗，由武漢生物制品研究所與中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所在武漢協(xié)同攻關(guān)、密切合作開展研發(fā)，國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物北京生物制品研究所與中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所以及中國(guó)食品藥品檢定研究院共同奮戰(zhàn)、高效協(xié)作，在北京研發(fā)；一條技術(shù)路線是基因工程疫苗，由中國(guó)生物技術(shù)研究院牽頭推進(jìn)。）

張?jiān)茲夯蚬こ桃呙缫苍诎凑疹A(yù)期進(jìn)展。目前已經(jīng)開展動(dòng)物評(píng)價(jià)工作。

紅星新聞：也會(huì)很快就開展臨床試驗(yàn)嗎？

張?jiān)茲哼@要看疫情的情況，還有國(guó)家審評(píng)審批政策是否會(huì)發(fā)生變化。因?yàn)槲磥砣绻鹿谝呙邕M(jìn)入臨床的多的時(shí)候，或許很多審批政策就會(huì)做調(diào)整。

紅星新聞：我們現(xiàn)在使用的這些做疫苗的技術(shù)和非典時(shí)期有沒有什么不同？疫苗研制的條件有哪些不同？

張?jiān)茲嚎傮w的工藝路線是相同的，都是滅活疫苗，但是經(jīng)過近年來的發(fā)展，很多技術(shù)有了進(jìn)步。比如說當(dāng)年沒有生物測(cè)序，當(dāng)年我們一些指控標(biāo)準(zhǔn)還不夠跟國(guó)際接軌。期間，由于我們國(guó)家研制EV71手足口病疫苗上市，還有我們國(guó)家建立了國(guó)際上第一個(gè)手足口病疫苗標(biāo)準(zhǔn)品。我們對(duì)這方面認(rèn)知在大幅度提升。近十幾年來有很多新的技術(shù)手段，比如結(jié)構(gòu)分析的手段等應(yīng)用到現(xiàn)在的新冠病毒疫苗研發(fā)里面。應(yīng)該講滅活疫苗是個(gè)傳統(tǒng)到現(xiàn)代，經(jīng)典而時(shí)尚的一個(gè)技術(shù)。

我們把十幾年來生物技術(shù)高速發(fā)展的一些成果運(yùn)用進(jìn)了現(xiàn)在的疫苗制作中?，F(xiàn)在國(guó)家的審批理念也不斷與國(guó)際接軌。很多檢測(cè)手段也不斷更新，都在疫苗里做了體現(xiàn)。

（編輯：鳴嫡）